Nueva terapia contra el cáncer consiste en reprogramar el sistema inmunitario con nanopartículas inteligentes
Una de las mayores dificultades para combatir el cáncer no es únicamente destruir las células tumorales, sino lograr que el propio sistema inmunitario pueda reconocerlas y atacarlas. En muchos tumores, las defensas del cuerpo se encuentran con un entorno que, paradójicamente, favorece al cáncer. A partir de esa idea, un equipo de investigadores de la Universidad de Adelaida (en Australia) ha desarrollado nanopartículas inteligentes que son capaces de intervenir directamente en ese entorno y transformar algunas de sus células inmunitarias en aliadas de la respuesta antitumoral.
El estudio, publicado esta semana en Science Advances, se enfoca en los llamados macrófagos asociados a tumores, células del sistema inmunitario que pueden llegar a desempeñar un papel contradictorio. Aunque los macrófagos normalmente participan en la defensa del organismo, dentro de algunos tumores pueden adoptar un comportamiento inmunosupresor, ya que ayudan a crear un ambiente que dificulta la llegada y actividad de los linfocitos T, una de las principales armas del sistema inmunitario contra las células cancerosas.
“Uno de los mayores desafíos en la inmunoterapia contra el cáncer es que, si bien el sistema inmunitario puede atacar un tumor, el microambiente tumoral puede impedir que esas células inmunitarias cumplan su función”, explicó la investigadora principal, Chunxia Zhao, profesora de la Facultad de Ingeniería Química, en un comunicado de la Universidad de Adelaida.
“Nuestro enfoque está diseñado para modificar ese microambiente desde el interior del tumor. Al dirigirnos específicamente a los macrófagos asociados al tumor, podemos administrar el tratamiento donde se necesita y estimular a las células T del sistema inmunitario, encargadas de combatir el cáncer, para que penetren en el tumor y se activen”.
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¿Cómo operan las nanopartículas inteligentes?
La estrategia desarrollada por los investigadores consiste en emplear nanopartículas lipídicas, diminutas estructuras capaces de transportar moléculas al interior de las células. Estas partículas llevan dos componentes: una molécula llamada resiquimod, capaz de estimular determinadas vías del sistema inmunitario, y el ARN mensajero (ARNm) que contiene las instrucciones para producir CXCL9, una quimiocina que funciona como una señal de reclutamiento para los linfocitos T citotóxicos o CD8+, especializados en destruir células anormales.
Todo muy bien, pero el aspecto más importante del sistema es su mecanismo de puntería. Las nanopartículas fueron recubiertas con anticuerpos dirigidos contra TREM2, una proteína presente en los macrófagos inmunosupresores asociados al tumor. La intención era que el tratamiento llegara preferentemente a estas células y no, en la misma medida, a las propias células cancerosas. Los experimentos realizados en el laboratorio mostraron que esta estrategia mejoraba la entrega del ARNm a los macrófagos inmunosupresores y reducía su llegada a las células tumorales.
Una vez dentro de los macrófagos, el tratamiento buscó producir un efecto doble. Por un lado, el resiquimod ayudaba a reprogramar estas células, reduciendo su comportamiento inmunosupresor. Por otro, el ARNm permitía que produjeran CXCL9, la señal química relacionada con la llegada de linfocitos T al tumor.
Según los resultados obtenidos in vitro, las nanopartículas dirigidas a TREM2 produjeron la mayor cantidad de CXCL9 y redujeron 2.5 veces la expresión de ARG1, un marcador asociado con la actividad inmunosupresora, mientras que aumentaron 89.5 veces la expresión de NOS2, relacionada con un perfil más inflamatorio.
El siguiente paso fue comprobar si este mecanismo podía funcionar dentro de un organismo. Los investigadores administraron el tratamiento a ratones portadores de tumores de mama 4T1. Después de tres dosis, observaron una reducción del crecimiento tumoral y un aumento considerable de CXCL9 dentro de los tumores. En el grupo tratado con nanopartículas dirigidas a TREM2, la concentración de esta quimiocina fue aproximadamente cuatro veces superior a la del grupo de control.
Al mismo tiempo, el tratamiento redujo 63.2% la proporción de macrófagos con características inmunosupresoras dentro de los tumores. También aumentó la presencia y la actividad de los linfocitos T citotóxicos, las células encargadas de atacar directamente a las células cancerosas.
Los investigadores probaron además una combinación con dos tipos de inmunoterapia ya utilizados para bloquear los llamados puntos de control inmunitario: PD-L1 y CTLA-4. La combinación no produjo una reducción adicional considerable del tamaño de los tumores en este modelo, pero sí generó cambios importantes en el sistema inmunitario. Aumentaron los linfocitos T colaboradores y los linfocitos T citotóxicos dentro de los tumores, y se incrementaron las células T de memoria central en los ganglios linfáticos que drenan el tumor, un resultado asociado con la posibilidad de una respuesta inmunitaria más duradera.
El estudio también evaluó posibles efectos adversos en órganos como el hígado, los pulmones, el bazo y los riñones. Los investigadores observaron una tolerancia general favorable y no detectaron cambios morfológicos importantes fuera de algunas alteraciones relacionadas con la activación del sistema inmunitario. Sin embargo, advierten que todavía es necesario estudiar con mayor profundidad la inflamación sistémica y la toxicidad a largo plazo antes de pensar en ensayos clínicos.
“Esta es una importante prueba de concepto que demuestra que podemos usar ARNm y tecnología de nanopartículas para reprogramar el microambiente inmunitario de un tumor", señaló la profesora Zhao. “Aún queda mucho trabajo por hacer antes de que este enfoque pueda considerarse para pacientes, pero estos resultados proporcionan una base alentadora para el desarrollo de nuevas inmunoterapias contra el cáncer”.
El estudio puede ser consultado y descargado aquí.