Una mutación amenaza el tratamiento más usado contra la malaria
Durante muchos años, en el África subsahariana, el fármaco a base de artemisinina “arteméter-lumefantrina” se ha usado ampliamente como tratamiento principal para la malaria, una enfermedad infecciosa transmitida por mosquitos. Pero en los últimos años, ha surgido preocupación por una disminución en la susceptibilidad de los parásitos de la malaria a este fármaco, lo que hace urgente dilucidar los factores genéticos subyacentes.
Por lo tanto, un equipo de investigación de la Universidad de Brown realizó un análisis del genoma completo de parásitos de la malaria a partir de 157 muestras seleccionadas de especímenes recolectados en Uganda entre 2016 y 2024. Buscaron regiones genéticas involucradas en la reducción de la susceptibilidad a los fármacos. Como resultado, encontraron rastros de una fuerte selección natural (el fenómeno en el que las mutaciones ventajosas para la supervivencia se propagan rápidamente) en un gen llamado "px1", que no había recibido mucha atención hasta entonces.
“La malaria sigue siendo una de las principales causas de muerte, especialmente en el África subsahariana”, explica Jeffrey Bailey, profesor asociado de patología en la Universidad de Brown. “Si la resistencia a los medicamentos continúa desarrollándose, será más difícil controlar la propagación de la infección, y existe la preocupación de que muchas personas pierdan la vida tanto dentro como fuera de la región”.
Un grupo de mutaciones que se propagó rápidamente
Cuando Bailey y su equipo de investigación examinaron el gen px1 en detalle, descubrieron que se heredaba como un conjunto de tres mutaciones de aminoácidos y dos deleciones (un fenómeno en el que se pierde una parte del cromosoma o de la secuencia de bases del ADN). Los investigadores denominaron a este grupo de mutaciones "PIN".
Los genes se recombinan con cada generación y eso provoca una alteración gradual de su secuencia. Sin embargo, en los parásitos de la malaria portadores de la mutación PIN, una amplia región alrededor del gen px1 se conservó casi por completo en múltiples individuos. Esto sugiere que no había transcurrido el tiempo suficiente desde la aparición de la mutación PIN para que se produjera la “recombinación genética”, lo que indica que se propagó rápidamente en los últimos años.
Para determinar cuándo apareció por primera vez la mutación PIN, el equipo de investigación revisó muestras anteriores y la identificó inicialmente en una muestra de 2008. Posteriormente, la mutación PIN se propagó a un ritmo asombroso. Se estima que para 2016 en el norte de Uganda y para 2023 en el este, más de la mitad de los parásitos de la malaria portaban esta mutación. Para 2024, había alcanzado el 84% en el norte y el 55% en el este.
Además, el equipo de investigación comparó la respuesta a los fármacos en individuos con y sin la mutación PIN en los parásitos de la malaria. Los resultados mostraron que los parásitos de la malaria con la mutación PIN respondían menos a la lumefantrina, un componente de la arteméter-lumefantrina, a la dihidroartemisinina, que se produce cuando el otro componente, el arteméter, se convierte en el organismo, y a la mefloquina, otro fármaco contra la enfermedad.
Para confirmar si este resultado se debía realmente al gen px1, los investigadores usaron parásitos de la malaria creados en un estudio anterior mediante la interrupción intencional del gen px1 y examinaron de forma similar su respuesta a los fármacos. Descubrieron que los individuos que carecían del gen px1 respondían con mayor intensidad a estos fármacos terapéuticos.
Esto confirma que el gen px1 influye en la respuesta a los fármacos. Por otro lado, un estudio que investigó la resistencia a la artemisinina no halló diferencias claras basadas en mutaciones del gen PIN.
Nuevas pistas que se suman a la red de vigilancia
Anteriormente, se sabía que la resistencia a la artemisinina estaba asociada con mutaciones en el gen Kelch13 (K13). Sin embargo, no se habían encontrado mutaciones marcadoras verificadas para la lumefantrina, el otro componente de las combinaciones de fármacos basadas en artemisinina.
Si bien se había sugerido una posible relación con mutaciones en otros genes, su impacto era mínimo y no se consideraba un indicador fiable. Este descubrimiento constituye el primer estudio que demuestra que una mutación en un solo gen puede estar relacionada con una menor sensibilidad tanto al arteméter como a la rumefantrina.
“Nuestra investigación ha identificado marcadores moleculares que pueden utilizarse en estudios de vigilancia para rastrear la aparición y propagación de la menor susceptibilidad a los fármacos antipalúdicos de primera línea en África”, declaró Karamoko Niare, autor principal del artículo. Considera que esta nueva mutación debería incorporarse a los sistemas de seguimiento y que se deberían realizar más investigaciones.
El equipo examinó bases de datos genéticas globales históricas (recopiladas entre 2001 y 2015) y descubrió que la mutación PIN era todavía muy rara en ese momento, presente únicamente en cinco muestras de países vecinos: la República Democrática del Congo y Kenia. No se detectó en las 13 muestras de Uganda de 2010 incluidas en este conjunto de datos. Se desconoce hasta qué punto esta mutación se ha extendido a través de las fronteras nacionales debido a la falta de datos recientes.
Este estudio solo demuestra cambios en la sensibilidad a los fármacos a nivel de laboratorio, y aún no está claro hasta qué punto esto afectará los resultados clínicos en pacientes reales con malaria. Los investigadores señalan que, para continuar con un tratamiento eficaz contra la malaria, es urgente desarrollar mecanismos que permitan predecir cuándo los fármacos dejarán de ser efectivos, además de crear nuevos tratamientos.
Editado por Daisuke Takimoto
Artículo originalmente publicado en WIRED Japón. Adaptado por Mauricio Serfatty Godoy.